ADHS·Atlas
●●●● Sehr hoch (16)

Kandidatengene

Aktualisiert: 2026-04-01 · 16 Quellen
Inhaltsverzeichnis 5 Abschnitte
  1. Überblick
  2. Erblichkeit
  3. Kandidatengene
  4. Molekulare Mechanismen
  5. Klinische Implikationen

Kandidatengene

Überblick

ADHS hat eine starke genetische Grundlage – Studien zeigen, dass etwa 75–80 % der Unterschiede zwischen Menschen in ADHS-Symptomen auf genetische Faktoren zurückgehen. Forscher haben bislang mehrere sogenannte Kandidatengene identifiziert, die vor allem die Hirnchemikalien Dopamin, Noradrenalin und Serotonin beeinflussen – Botenstoffe, die bei ADHS aus dem Gleichgewicht geraten. Diese Gene steuern, wie schnell diese Botenstoffe ausgeschüttet und wieder aufgenommen werden und spielen eine wichtige Rolle für Aufmerksamkeit und Impulskontrolle. Trotz dieser Erkenntnisse ist die praktische Nutzung noch begrenzt: Es lässt sich bislang nicht zuverlässig vorhersagen, welche Patienten auf bestimmte Medikamente ansprechen oder wie schwer ihre Symptome sein werden. Die wichtigsten offenen Fragen sind daher, wie diese Gene zusammenwirken, welche zusätzlichen Gene eine Rolle spielen und wie man genetisches Wissen künftig nutzen kann, um Diagnose und Behandlung zu verbessern.

Erblichkeit

ADHS weist eine hohe genetische Komponente auf. Twin- und Adoptionsstudien schätzen die Heritabilität auf etwa 75–80 % (Riahi et al., 2010; Lívia et al., 2022). Diese Schätzungen basieren auf Meta-Analysen mehrerer Studien und sprechen für einen starken genetischen Einfluss über die Lebensspanne hinweg. Frühere Schätzungen von 30–50 % sind in neueren Analysen nach Kontrolle von Rater-Effekten nicht bestätigt worden (Riahi et al., 2010).

Die familiäre Häufung ist gut dokumentiert: Erste-Grad-Verwandte von Patienten mit ADHS zeigen erhöhte Erkrankungsrisiken. Mehrere Studien belegen konsistent, dass ADHS sich über Generationen hinweg vererbt (Riahi et al., 2010). Dies unterstreicht die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Krankheitsentwicklung.

Allerdings besteht eine wichtige Diskrepanz: Während die Heritabilität sehr hoch ist, erklären bekannte genetische Varianten bislang nur einen kleinen Teil dieser Varianz. Die bisherige genetische Forschung basiert auf komplexen genetischen Architekturen mit vielen gemeinsamen und seltenen Varianten mit jeweils kleinen Effekten (Geissler Julia et al., 2017). Dies erschwert die Identifikation einzelner Risiko-Loci und erklärt, warum Genome-Wide Association Studies (GWAS) trotz hoher Heritabilität noch keine vollständige Aufklärung der genetischen Basis geleistet haben. Die tatsächliche genetische Komplexität bleibt daher noch weitgehend ungeklärt.

Kandidatengene

Die bisher identifizierten ADHS-assoziierten Gene konzentrieren sich auf drei Neurotransmittersysteme. Das dopaminerge System steht im Fokus: Die am häufigsten untersuchten Gene sind DRD4, DRD5, DAT1/SLC6A3 und DBH (Banaschewski et al., 2010). Das noradrenerge System umfasst NET1/SLC6A2, ADRA2A und ADRA2C (Banaschewski et al., 2010). Das serotoninerge System wird durch 5-HTT/SLC6A4, HTR1B, HTR2A und insbesondere TPH2 vertreten (Banaschewski et al., 2010).

Allerdings zeigt sich ein kritisches Bild bei den Effektgrößen: Eine Untersuchung von 51 Kandidatengenen mit 1038 SNPs identifizierte nur kleine, aber statistisch signifikante Effekte (Brookes et al., 2010). Eine Metaanalyse mit 909 Familien-Trios und 429.981 analysierten SNPs fand erste Hinweise auf Suszeptibilitätsloci (Lasky‐Su et al., 2008), ohne jedoch starke einzelne Assoziationen nachzuweisen.

Für das TPH2-Gen zeigte sich beim SNP rs1843809 eine nominale Assoziation (p = 0,037), wobei das T-Allel protektiv wirkte (Geissler Julia et al., 2017). Nach Korrektur für multiples Testen wurde diese Assoziation jedoch nicht signifikant (Geissler Julia et al., 2017). Dies illustriert ein grundsätzliches methodisches Problem: Die multifaktorielle genetische Architektur von ADHS mit vielen Genen kleiner Effektstärke wird durch klassische Kandidatengen-Studien unzureichend erfasst (Geissler Julia et al., 2017).

Molekulare Mechanismen

Die identifizierten Kandidatengene beeinflussen die Hirnfunktion primär durch drei Neurotransmittersysteme: dopaminerg, noradrenerg und serotonerg. (Banaschewski et al., 2010) Auf molekularer Ebene vermitteln diese Gene ihre Effekte über Mechanismen der Neurotransmitterfreisetzung und -wiederaufnahme. Das TPH2-Gen kodiert beispielsweise für Tryptophanhydroxylase, ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym der Serotoninbiosynthese, das in der präsynaptischen Membran der Frontalrinde stark exprimiert wird. (Kessi et al., 2022)

Eine zentrale Herausforderung bei der Aufklärung molekularer Mechanismen besteht darin, dass die genetische Architektur von ADHS eine Vielzahl von Genen mit jeweils kleinen Effekten umfasst. (Geissler Julia et al., 2017) Diese Struktur macht es für klassische assoziationsgenetische Methoden schwierig, Einzelvarianten zu detektieren, obwohl sie dennoch zur Pathophysiologie beitragen können.

Gen-Umwelt-Interaktionen spielen eine bedeutende Rolle. Zwillings- und Adoptionsstudien sowie genomweite Assoziationsstudien zeigen, dass genetische Risikofaktoren mit psychosozialen und Umweltfaktoren interagieren. (John et al., 2024) Polygenetische Risiken für aggressive Verhaltensweisen – ein häufiges Komorbiditätsmerkmal bei ADHS – korrelieren mit Traumaexposition und eingeschränktem Zugang zu Ressourcen. Bildungsabschlüsse und Alter bei erstem Kind zeigen ebenfalls genetische Korrelationen mit aggressivem Verhalten, was auf psychosoziale Interaktionen hindeutet. (John et al., 2024)

Epigenetische Faktoren werden in den verfügbaren Kandidatengenstudien nicht explizit untersucht. Die vorliegende Literatur fokussiert auf genetische Sequenzvariationen, nicht auf Modifikationen der Genexpression durch DNA-Methylierung oder Chromatinveränderungen. Dies stellt eine Forschungslücke dar, die künftige Arbeiten adressieren sollten.

Klinische Implikationen

Die praktische klinische Nutzbarkeit genetischer Befunde bei ADHS bleibt derzeit begrenzt. Während die bekannten Kandidatengene biologisch plausible Angriffspunkte darstellen, reicht die aktuelle Evidenz nicht aus, um individuelle Behandlungsentscheidungen zu lenken.

Pharmakogenetische Relevanz: Die Literatur adressiert die Frage, ob Genotypen das Ansprechen auf ADHS-Medikamente vorhersagen, bislang jedoch ohne robuste Ergebnisse. Ein zentrales konzeptionelles Problem: Die Gene, die mit ADHS assoziiert sind, codieren für Neurotransmittersysteme (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin), die auch Ziele der Standardmedikation sind. Theoretisch könnten Varianten etwa in DAT1, DRD4 oder NET1 das Medikamentenansprechen modifizieren (Banaschewski et al., 2010). Belastbare pharmakogenetische Studien mit ausreichend großen Stichproben und standardisierten Outcome-Messungen fehlen jedoch in den verfügbaren Datenquellen.

Barrieren für die klinische Implementierung: Die bisherige Forschung mit 51 Kandidatengenen und 1.038 SNPs identifizierte nur kleine Effekte, die nach Mehrfachtestkorrektur oft nicht signifikant bleiben (Geissler Julia et al., 2017). Dies spiegelt das grundlegende genetische Strukturproblem wider: ADHS folgt einer komplexen Architektur mit vielen Genen geringer Effektstärke, was die Vorhersagekraft einzelner Varianten stark begrenzt.

Klinisches Fazit: Derzeit kann die Kandidatengen-Diagnostik nicht zur Prognose des Therapieansprechens oder zur personalisierten Dosierung eingesetzt werden. Genetische Tests haben in der routinemäßigen ADHS-Behandlung keinen etablierten Platz.

Quellen

  1. Banaschewski, T., Becker, K., Scherag, S., Franke, B., & Coghill, D. (2010). Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview. European Child & Adolescent Psychiatry, 19(3), 237-57. https://doi.org/10.1007/s00787-010-0090-z
  2. Blum, K., Chen, A. L. C., Braverman, E. R., Comings, D. E., Chen, T. J., Arcuri, V., Blum, S. H., Downs, B. W., Waite, R. L., & Notaro, A. (2008). Attention-deficit-hyperactivity disorder and reward deficiency syndrome. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 4(5), 893-918. https://doi.org/10.2147/ndt.s2627
  3. Brookes, K. J., Xu, X., Chen, W., Zhou, K., Neale, B. M., Lowe, N., Aneey, R., Franke, B., Gill, M., Ebstein, R. P., Buitelaar, J. K., Sham, P. C., Campbell, D., Knight, J., Andreou, P., Altink, M. E., Arnold, R., Boer, F., Buschgens, C. J., … Johansson, L. (2010). The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: Association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes. The HKU Scholars Hub (University of Hong Kong). https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001869
  4. Chhabildas, N. A., Pennington, B., & Willcutt, E. (2001). A Comparison of the Neuropsychological Profiles of the DSM-IV Subtypes of ADHD. Journal of Abnormal Child Psychology, 29(6), 529-40. https://doi.org/10.1023/A:1012281226028
  5. Geissler Julia, M., Marcel, R., Manfred, G., Daniela, B., & Claudia, S. (2017). No genetic association between attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and Parkinson’s disease in nine ADHD candidate SNPs. Attention deficit and hyperactivity disorders, 9(2), 121-127. https://doi.org/10.1007/s12402-017-0219-8
  6. Grove, J., Ripke, S., Als, T. D., Mattheisen, M., Walters, R. K., Won, H., Pallesen, J., Agerbo, E., Andreassen, O. A., Anney, R., Awashti, S., Belliveau, R., Bettella, F., Buxbaum, J. D., Bybjerg‐Grauholm, J., Bækvad‐Hansen, M., Cerrato, F., Chambert, K., Christensen, J., … Børglum, A. D. (2019). Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nature Genetics, 51(3), 431-444. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0344-8
  7. John, P., Stacy, E., Andrew, U., Smith Abigail, A., James, E., Joseph, S., Faraone Stephen, V., & Yanli, Z. (2024). A Systematic Review of the Etiology and Neurobiology of Intermittent Explosive Disorder. medRxiv : the preprint server for health sciences. https://doi.org/10.1101/2024.09.12.24313573
  8. Kessi, M., Duan, H., Xiong, J., Chen, B., He, F., Yang, L., Ma, Y., Bamgbade, O. A., Peng, J., & Yin, F. (2022). Attention-deficit/hyperactive disorder updates. Frontiers in Molecular Neuroscience, 15, 925049. https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.925049
  9. Lasky‐Su, J., Neale, B. M., Franke, B., Anney, R., Zhou, K., Maller, J., Vásquez, A. A., Chen, W., Asherson, P., Buitelaar, J., Banaschewski, T., Ebstein, R. P., Gill, M., Miranda, A., Mulas, F., Oades, R. D., Roeyers, H., Rothenberger, A., Sergeant, J. A., … Faraone, S. V. (2008). Genome‐wide association scan of quantitative traits for attention deficit hyperactivity disorder identifies novel associations and confirms candidate gene associations. American Journal of Medical Genetics Part B Neuropsychiatric Genetics, 147B(8), 1345-54. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.30867
  10. Lee, S., Ripke, S., Neale, B. M., Faraone, S. V., Purcell, S., Perlis, R. H., Mowry, B., Thapar, A., Goddard, M. E., John, E. M., Absher, D., Agartz, I., Akil, H., Amin, F., Andreassen, O. A., Anjorin, A., Anney, R., Anttila, V., Arking, D. E., … Fraser, C. (2013). Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nature Genetics, 45(9), 984-94. https://doi.org/10.1038/ng.2711
  11. Lívia, B., Pulay Attila, J., & Réthelyi János, M. (2022). Genetics in the ADHD Clinic: How Can Genetic Testing Support the Current Clinical Practice?. Frontiers in psychology, 13, 751041. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2022.751041
  12. Rhodes, J. S. (2005). Neurobiology of Mice Selected for High Voluntary Wheel-running Activity. Integrative and Comparative Biology, 45(3), 438-55. https://doi.org/10.1093/icb/45.3.438
  13. Riahi, F., Tehrani‐Doost, M., Shahrivar, Z., & Alaghband-rad, J. (2010). Efficacy of reboxetine in adults with attention‐deficit/hyperactivity disorder: A randomized, placebo‐controlled clinical trial. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. https://doi.org/10.1002/hup.1158
  14. Subia, J., Liaquat, R. M., Nasrollah, M., & Motahareh, H. (2025). Early life stress and brain development: Neurobiological and behavioral effects of chronic stress. Progress in brain research, 291, 49-79. https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2025.01.004
  15. Sufen, Z., Di, W., Qu, X., Lianghui, Y., Jiansheng, Z., Jingyu, W., Zhonghui, L., Lei, Y., Meiling, T., Qin, H., & Xia, C. (2021). The protective effect and potential mechanism of NRXN1 on learning and memory in ADHD rat models. Experimental neurology, 344, 113806. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2021.113806
  16. Xu, X., Knight, J., Brookes, K. J., Mill, J., Sham, P. C., Craig, I., Taylor, E., & Asherson, P. (2005). DNA pooling analysis of 21 norepinephrine transporter gene SNPs with attention deficit hyperactivity disorder: No evidence for association. American Journal of Medical Genetics Part B Neuropsychiatric Genetics, 134B(1), 115-8. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.30160